二零零六年，李毓芬的演艺生涯正式开启，她与邓超、殷桃、张晨光等演员共同出演了一部现代情感题材的电视剧《新昨夜星辰》，由此步入演艺界。到了二零零八年，她参与了上海东方卫视主办的综艺选秀节目《我型我秀》，凭借在该节目中的表现，她获得了更多内地观众的关注与熟悉；同一年，她还与徐熙媛、何润东、黄晓明等知名艺人合作，参演了由内地作家明晓溪同名小说改编而成的都市言情剧《泡沫之夏》，进一步积累了表演经验；此外，李毓芬还与方炯镔合作，共同主演了一部以爱情为主题的网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学》，展现了她在不同影视形式中的活跃度。二零一零年，李毓芬在音乐领域迈出了重要一步，她与宋米秦、郭雪芙一起组建了名为Dream Girls的女子团体，正式以歌手身份进军华语乐坛。二零一一年，Dream Girls团体推出了首张团体EP《美梦当前》，标志着她们音乐事业的起点；同时，李毓芬还主演了一部音乐题材的微电影《Dying For Love》，将音乐与影视表演相结合。此后，她与胡宇崴、朴信惠、邵翔等演员联袂主演了都市偶像剧《旋风管家》，该剧改编自日本漫画家畑健二郎的同名漫画作品，李毓芬在剧中扮演了温柔且充满成熟魅力的神秘女仆玛莉亚一角，给观众留下了深刻印象；同年，她在另一部都市爱情剧《小资女孩向前冲》中也有精彩演出，该剧由邱泽、柯佳嬿、李沛旭等人共同主演，李毓芬在剧中饰演了美丽却工于心计的角色郑凯儿，进一步展示了她在塑造复杂人物方面的演技潜力。
二零一二年，李毓芬的演艺事业呈现出多线发展的活跃态势。年初，她与蔡淑臻、路斯明、李维维等演员共同参演了都市爱情题材的偶像剧《半熟恋人》，由此开启了这一年的工作。随后，她又加盟了由邱泽、赖雅妍、郭雪芙主演的都市爱情剧《螺丝小姐要出嫁》，在剧中生动诠释了性格天真烂漫、充满浪漫幻想的角色钟小可，其表现获得了不少观众的关注。同年十二月，作为女子团体Dream Girls的成员，李毓芬随团推出了第二张团体EP《Girl’s talk》，为配合音乐宣传，她还领衔主演了同名音乐微电影《Dying For Love》，通过影像进一步展现了其音乐与表演相结合的魅力。 进入二零一三年，李毓芬继续在影视领域深耕。她首先与林佑威、张熙媛、杨晨等演员联袂主演了现代都市情感剧《涛女郎》，在剧中挑大梁饰演了为爱情承受诸多委屈、坚韧不屈的女主角田心。该剧在江苏卫视播出期间，凭借贴近现实的剧情和演员们的投入演出，收获了相当不错的收视反响与口碑。此后，她又在根据热门韩剧改编的现代爱情剧《原来是美男》中进行了客串演出，展现了其角色的多样性。同年十二月，其所属团体Dream Girls发行了成团以来的首张正式团体专辑《美丽头条》，这张专辑内容丰富，共收录了十首歌曲，其中既包括了团体合唱作品《听你说》，也特别收录了由李毓芬独自演绎的深情单曲《我跟她们不一样》，展现了她在歌唱方面的个人特色。 二零一四年，李毓芬与炎亚纶合作，共同主演了都市爱情剧《爱上两个我》。在剧中，她饰演的女主角陶乐思不仅拥有出众的外表，更具备倔强不服输的个性特质，这一角色的塑造进一步拓宽了她的戏路。二零一五年，她的作品类型更为多元。先是与林佑威再次合作，主演了融合科幻元素的偶像剧《来自未来的史密特》，尝试了不同于以往的现实题材。紧接着，她又与修杰楷、陆明君等演员一同主演了聚焦现代都市职场生活的剧集《迷徒Claire》，刻画了当代职场人的形象。不仅如此，在同一年，她还与演员马可搭档，领衔主演了一部以丛林探险为主题的电影《请勿靠近》，挑战了大银幕上的动作冒险角色。 二零一六年对李毓芬而言是事业上的又一个新起点。她正式签约加盟索尼音乐，并在此后发行了个人音乐单曲《是我不够好》，标志着其音乐事业进入了新的阶段。在影视方面，她同年与张睿家搭档，主演了现代剧情片《最完美的女孩》，深入刻画了影片中人物的情感世界。七月，她怀着公益之心，参与演唱了旨在传递爱与温暖的公益歌曲《给它一个家》。到了九月，由她主演的惊悚悬疑题材电影《请勿靠近》正式登陆院线上映，她在片中呈现的表演为影片的紧张氛围增添了重要色彩。
2017年，李毓芬推出了她的个人单曲《是我不够好》，这首歌曲在音乐平台Youtube上线仅三天，便迅速累积了超过八百万次的惊人点击量，展现出广泛的人气与影响力；凭借这首作品带来的热度，她随后在音乐颁奖礼上荣获了Hito流行音乐奖所颁发的Hito MV点击人气奖，肯定了其在数字媒体领域的受欢迎程度。进入2018年3月，李毓芬继续在音乐道路上探索，发行了另一首个人单曲《早应该》，进一步丰富了她的音乐作品集。2019年12月，李毓芬的演艺事业扩展到影视领域，她与演员王柏杰合作，共同主演了一部公路音乐爱情电影《绝世情歌》，在影片中她饰演了女主角菲，这是一个对生活始终抱有积极乐观态度、内心向往自由的女性角色，其表演为故事增添了动人的色彩；同一年，她在音乐方面也未有停歇，发行了个人单曲《相信你》，并同步推出了精心制作的音乐录影带，通过视听结合的方式呈现了歌曲的意境。到了2022年11月11日，李毓芬发布了一部名为《再见公主》的系列奇幻动画短片，该短片由导演邓日升执导，插画部分由Mandy Mackenzie Ng创作，音乐则由朱芸编负责作曲，作品以奇幻动画的形式，生动描绘了李毓芬初入演艺圈时的种种经历与内心感悟；随后在12月，她再度发行了个人单曲《再见公主》，并以系列形式陆续推出，其中第一集为《Falling in the Deep 下沉》，第二集为《Stuck in Time 回去的时间》，第三集为《The Puppet 被拉扯的生命线》，第四集为《Pawn to Queen 升变》，第五集为《Temptation Apple 红苹果》，而第六集则命名为《The beginning序章》，这一系列作品持续展现了她在音乐创作与表达上的多样尝试。
除了活跃于戏剧演出及音乐表演领域，李毓芬也频繁亮相于各大品牌的时装秀场，成为时尚界备受瞩目的常客。作为一名能够引领潮流的时尚指标人物，她多次为《VOGUE》等知名时装潮流杂志拍摄封面大片，并通过杂志、社交媒体等多种传媒渠道，详尽分享其个人在美容美妆以及时尚服饰搭配方面的独到心得。此外，李毓芬也经常获邀出席各类高端时尚品牌活动，其中包括《FENDI》《Louis Vuitton》《SWAROVSKI》《adidas》《SWATCH》《Juicy Couture》《Peach John》。她还曾随国际品牌COACH一同参与由Vogue主办的纽约时装周相关活动，进一步展现了其在全球时尚舞台上的影响力与活跃度。
此外，李毓芬多年来始终持续定期资助多个动物保护协会，并积极投身于线下的公益实践。她常常利用个人时间前往基隆的流浪犬收容所，亲自参与场地清洁与维护工作；也曾专程赶赴宜兰的流浪动物中心，协助工作人员裁剪缝制保暖用的布料，并为收容的流浪狗清洗护理，帮助这些无家可归的动物抵御严寒天气，安稳度过一次次冷锋与寒流的侵袭。
天生便拥有一张极具辨识度的明星脸的李毓芬，其气质尤为出众，在舞台上的台风则呈现出一种低调而冷冽的独特魅力。尽管她在歌唱领域的起步相对较晚，却凭借着不懈的坚持与专注的努力，一步步成长为一位能够以真挚情感深深打动听众的优秀歌手。被许多人亲切地称为“小徐若瑄”的李毓芬，不仅长相甜美动人，更散发着一种清新可人的独特气质。她拥有一头修长而柔顺的秀发，脸庞可爱中透着秀气，五官的分布与塑造显得格外精致，面部的轮廓线条也十分清晰分明，这些特质共同构成了她令人过目难忘的鲜明形象。