自2012年起，演员明莉的演艺事业逐步展开，她在由黄志忠主演、孙文学执导的抗日战争题材作品《大漠苍狼》中，成功塑造了淳朴善良的家庭妇女小菊一角，由此开启了她的表演历程。进入2013年，她的角色选择更趋多样：4月，在毛俊杰、潘泰名主演，徐善杰执导的革命战争剧《苍狼》里，她演绎了调皮可爱且略带任性的荷花；同年7月，她于曹征主演、张永生执导的革命题材电视剧《战火连天》中，挑战了心狠手辣的日本特工美惠；10月，又在刘翠翠、王迅主演，刘涛执导的抗战剧《壮丁也是兵》里，饰演了贤惠可亲的日本军官夫人川本惠子。2014年1月，她出演了由安战军执导，陈宝国、王千源主演的大型警匪刑侦剧《湄公河大案》，饰演了有血有肉、充满正义感的罕娜；4月，在林申、杨烁主演，刘光执导的公安题材电视剧《江城警事》中，她化身为天真乖巧的郑如灵；8月，她再度与导演安战军合作，在李健、吴其江主演的大型革命历史剧《李先念》中，一人分饰两角，同时演绎了任性的兰兰与冷酷的特工沈静，展现了其表演的可塑性。 2015年3月，她参演了刘存明编剧并执导的爆笑喜剧系列电影《那些年唐伯虎追的女票》，反串女扮男装饰演了唐伯虎，体现了其喜剧天赋；7月，她参与了大型刑侦电视剧《中国刑警803》第二季的拍摄，饰演勇敢坚强的美女刑警顾菲菲；11月，她在曹华执导，赵毅、寇振海主演的大型年代剧《陈炉古镇》中，饰演了风骚的妓女梅姐，进一步拓宽了戏路。2016年，她的作品数量持续增长：2月，在霍建华、倪妮主演，张末执导的奇幻爱情电影《二十八岁未成年》中，她饰演了率真直爽的严岩机车女友；3月，参演房飞霖、傅隽主演，王琳珉执导的民国题材电视剧《上海滩传奇》，出演反一号心狠手辣的日本间谍川岛美子；5月，在姜武、牛莉主演，王威执导的家庭伦理剧《小幸福》里，她饰演了瑜伽教练张敏；7月，她加入文章、马伊琍主演，文章执导的民国谍战剧《剃刀边缘》，饰演端庄淑雅的许秘书；10月，在王新军、温峥嵘主演，陈林海、刘峰执导的年代谍战剧《半步之遥》中饰演孙六云；11月，参演张多福执导的革命历史剧《建军大业》，饰演蒋介石的第三任夫人陈洁如；12月，又在另一部年代剧《楼外楼》中，饰演了蒋介石的第四任夫人宋美龄。 2017年，明莉继续活跃于大银幕与小荧屏：2月，她参演沈嵘执导的院线电影《无证可查》，饰演单纯忠贞的女一号刘美；3月，在安战军执导的正能量题材电影《燃灯者》中，她诠释了大大咧咧、性格泼辣的肇事者女友；同年8月，她不仅在科幻悬疑电影《山海诡闻录之逃出魔鬼城》中担任女一号康馨，同时还参演了吴斌执导，蒋欣、巩峥主演的民国武侠喜剧《最后的武林》，饰演武林高手韩琴琴。2018年11月，她出演乡村振兴题材电视剧《好雨知时节》，饰演了小红一角。2019年，她主演了赵宝刚导演的电视剧《青春斗》，饰演乔安安。2020年，她参演电视剧《不能恋爱的秘密》，饰演孙檬。 2021年5月8日，她主演的电影《猎毒：极速追击》开机，在片中饰演小武；同年11月10日，她与经超、丁一一、许月庆合作参演的都市悬疑爱情网剧《危险关系之阳光爱情海》在重庆开机。2022年，她参演了臧溪川执导的都市情感轻喜剧《林深见鹿》，饰演卓欣，与演员靳东合作。2024年4月28日，她参演的电影《猎毒风云》在爱奇艺平台全网首播；7月，她参演了由杨文军、林继东执导的电视剧《盛夏缤纷》，饰演江江，合作演员包括娜然、高露；9月，她参演了由游达志执导的网剧《云襄传之将进酒》，饰演迦翎，与陈晓、毛晓彤等演员合作。2025年10月21日，她参演的短剧《刻梦》正式开机。2026年1月4日，网剧《法网破晓》与《两个她》同步在陕西安康开机，她不仅担任这两部剧集的制片人，同时还在网剧《法网破晓》中担任主演。