在2002年，当时年仅十五岁的石原里美参加了HORIPRO公司所举办的第27回艺人新人选拔活动，并凭借其出色的表现赢得了最佳新人“完美少女”奖项，由此正式开启了她的演艺生涯。进入2003年后，她的演艺事业开始步入快速发展阶段，在2月15日，她参演的爱情电影《小岛之恋》正式上映；随后在4月5日，她出演的喜剧电影《我的爷爷》也与观众见面，在片中她成功塑造了五代家独生女五代珠子这一角色，并凭借在此片中的精湛演技，一举获得了包括第27届日本电影学院奖新人奖、第28届日本报知电影奖新人赏在内的共计七个电影奖项的新人赏肯定，收获了业界的广泛关注；紧接着在4月16日，她参演的爱情剧《宠物情人》顺利播出；到了9月29日，她出演的家庭剧《开朗家族》也与观众见面，在剧中她生动演绎了活泼开朗且不失温柔的岩田冬子一角。2004年，她出演了剧情电影《北之零年》，并凭借该片中的表现获得了第29届日本电影学院奖最佳女配角奖项的提名，展现了她在角色塑造上的多样性；同年7月6日，她出演的校园励志剧《水男孩2》播出，在剧中她饰演了借住在泳吉祖父家中的高中生矢泽栞；此外，在同一年她还出演了青春校园剧《H2》，在剧中扮演了运动神经有些迟钝的高中生古贺春华，并凭借这一角色获得了第8届日刊体育日剧大赏的最佳女配角奖。2005年1月9日，她出演的战争剧《义经》播出，在剧中她诠释了源义经终生挚爱的女人静御前这一历史人物；6月15日，她首次担任主演的爱情剧《赤的疑惑》播出，在剧中她饰演了因医院爆炸事故而不幸被放射线感染白血病的大岛幸子，其动人的表演给观众留下了深刻印象。2006年，她主演了励志剧《护士小葵》，在剧中扮演了充满爱心且经验丰富的护士美空葵；2月27日，她参演的爱情剧《折翼的天使们》播出；同年，她还出演了家庭伦理剧《冰点》，在剧中饰演了开朗直爽的少女辻口阳子。2007年2月，她与柳乐优弥合作主演了喜剧电影《绷带俱乐部》，在片中饰演女高中生笑美子；3月，她参演了爱情剧《为爱痴狂》；同年，她还与田口淳之介合作主演了爱情喜剧《新娘和爸爸》，在剧中饰演服装公司的职员宇崎爱子。2008年4月18日，她主演的悬疑校园剧《谜》首播，在剧中饰演英文老师鲇川美沙子；4月19日，她参演的冒险喜剧电影《寿司王子！前往纽约》上映；7月11日，她参演的励志剧《花蝴蝶》首播；9月13日，她主演的喜剧电影《飞行兔子》上映，在片中饰演女子篮球队的队员早濑由香里。2009年1月12日，她出演的青春励志剧《亡者之声》首播，在剧中饰演东凛大学医学系的学生久保秋佳奈子；8月1日，她参演的爱情喜剧《乌龙派出所》播出；同年，她还出演了悬疑剧《左目侦探EYE》，在剧中饰演爱之助学校的保健室老师狭山瞳。在作品《椿山课长》中，她饰演了和山椿。2010年2月20日，她出演的剧情电影《人间失格》上映，在片中饰演大庭叶藏的妻子良子；4月3日，她参演的历史剧《大佛开眼》首播；5月29日，她出演的剧情电影《最后的座头市》上映；7月6日，她出演的悬疑剧《逃亡律师》首播；10月10日，她主演的悬疑喜剧《灵能力者小田雾响子的谎言》播出，在剧中饰演拥有众多粉丝的超级灵媒小田雾响子；10月16日，她出演的惊悚恐怖电影《算计：7天的死亡游戏》上映，在片中饰演网络设计师关水美夜。2011年3月19日，她出演的喜剧电影《漫才帮》上映，在片中饰演黑泽飞夫的女友宫崎由美子；4月29日，她参与配音的动画电影《鬼神传》上映；7月6日，她出演的医疗剧《暴走医生》首播，在剧中饰演瑞江书法教室的学生釜津田知佳，并凭借该剧获得了第70届日剧学院赏最佳女配角赏；7月16日，她参与配音的另一部动画电影《宝可梦》上映；11月5日，她主演的悬疑剧《使命与心的极限》播出；12月25日，她主演的爱情剧《他是妹妹的恋人》首播，在剧中饰演了性格沉稳、内敛的女生星野美雪。2012年1月14日，她出演的喜剧电影《月光假面》上映；5月12日，她主演的恐怖电影《贞子3D》上映，在片中饰演高中的青年教师鲇川茜；7月9日，她主演的爱情剧《富贵男与贫穷女》首播，在剧中饰演东大毕业生夏井真琴，并凭借该剧获得了第74届日剧学院赏最佳女配角赏；9月29日，她主演的爱情电影《Bungo 适度的欲望》上映；11月23日，她出演的剧情电影《乌鸦的拇指》上映。2013年1月3日，她参演的剧情电影《幸运七人组特别篇》上映；4月1日，她主演的爱情电影《富贵男和贫穷女在纽约》上映，在片中饰演有认真强迫症的女生夏井真琴；8月30日，她出演的恐怖电影《贞子3D2》上映，在片中饰演被贞子狙击的高中教师安藤茜；12月16日，她主演的爱情剧《恋》播出，在剧中饰演明城大学文学部英语专业的学生矢野布美子。在作品《失恋巧克力职人》中亦有她的演出。2014年1月2日，她出演的悬疑剧《沉睡森林》播出，在剧中饰演高柳芭蕾舞团的舞者浅冈未绪；1月13日，她主演的爱情喜剧《失恋巧克力职人》首播，在剧中饰演小妖精高桥沙绘子，并凭借该剧获得了第80届日剧学院赏最佳女配角赏；7月26日，她主演的古装穿越电影《幕末高校生》上映，在片中饰演某高中的教师川边未香子；10月16日，她与松下奈绪合作主演的爱情剧《Dear Sister》播出，在剧中饰演自由奔放、天真烂漫的美咲。2015年3月14日，她出演的剧情电影《迎风而立的狮子》上映；8月，她出演的科幻电影《进击的巨人 ATTACK ON TITAN》和《进击的巨人 ATTACK ON TITAN END OF THE WORLD》相继上映，在片中饰演调查兵团的分队长韩吉·佐耶；8月15日，她出演的科幻剧《进击的巨人：反击的狼烟》播出；10月12日，她主演的爱情剧《朝5晚9~帅气和尚爱上我~》播出，在剧中饰演英语会话学校的特勤讲师樱庭润子，并凭借该剧获得了第19届日刊体育日剧大赏最佳女主角奖。2016年7月29日，她出演的科幻灾难电影《新·哥斯拉》上映，在片中饰演美国总统的特使加代子·安·派特森；8月6日，她主演的战争剧《战舰武藏》播出；10月5日，她主演的喜剧《校阅女孩河野悦子》播出，在剧中饰演性格非常积极向上的河野悦子。2017年7月1日，她出演的古装动作电影《忍者之国》上映，在片中饰演忍者无门的妻子阿国；8月，她担任了日本电视台慈善节目《24小时TV》的主持人；9月1日，她发行了出道15周年的纪念写真集《encourage》；9月20日，她主演的爱情喜剧《校阅女孩河野悦子 2017特别篇》播出，在剧中饰演时尚杂志《Lassy》的编辑河野悦子。在作品《非自然死亡》中也有她的参与。2018年1月12日，她主演的医疗悬疑剧《非自然死亡》播出，在剧中饰演UDI的法医三澄美琴，并凭借该剧获得了第96届日剧学院赏最佳女主角奖以及东京电视剧大奖最佳女主角奖；7月，她主演了爱情剧《高岭之花》，在剧中饰演出类拔萃的花道家月岛桃。2019年，她出演了由中村义洋导演执导的时代电影《决算！忠臣藏》；7月9日，她主演的喜剧《天国餐馆》播出，在剧中饰演Loin d'Ici餐馆的主人黑须假名子；同年12月，她主演的舞台剧《亚洲之女》在WOWOW播出。2020年7月16日，她主演的医疗剧《默默奉献的灰姑娘药师》开播，在剧中饰演综合医院药剂部的医院药剂师葵绿。2021年1月4日，她主演的新春特别单集剧《人生最棒的礼物》在东京电视台播出；4月14日，她主演的爱情喜剧《深深地恋爱》播出；10月29日，她出演的电影《爱的接力棒》上映，在片中饰演自由奔放的魔性女子梨花。2024年4月9日，她主演的电视剧《Destiny》播出，饰演西村奏；5月17日，她主演的剧情电影《消失的女儿》上映，在片中饰演一位因女儿失踪事件而被卷入信息洪流中的母亲；8月23日，她参演的电影《最后的里程》上映。2025年10月9日，据日本媒体报道，石原里美正式回归演艺工作，将担任NHK节目主持人，这也是她在生下二胎后所承接的首个工作。
2020年10月1日，日本知名演员石原里美正式对外宣布，她已与一位同龄的圈外男性步入婚姻殿堂，据悉两人相识交往的时间大约为一年；随后在同一年内，两人顺利完成了入籍手续。2021年1月中旬，石原里美在准备进入剧组工作前接受了例行的核酸检测，结果被确认为阳性，因此暂时调整了工作计划。2022年4月23日，石原里美通过所属事务所向公众公布了喜讯，她的第一个孩子平安诞生。2023年7月，在顺利完成产后休养与调整后，石原里美正式回归工作岗位，开始了复工后的各项演艺活动。2025年3月7日，据日本媒体报道，事务所再次发布消息，宣布石原里美目前已怀上第二胎，并计划于本月底开始休产假，预产期预计在当年的初夏时节。随后在5月17日，事务所进一步公布了后续进展，表示石原里美已顺利生下第二个孩子，并感言道：“承蒙各位一直以来的关心与支持，我们得以平安迎来新成员，从此将携手展开温馨而充满喜悦的四口之家生活。”
二零一九年三月二十日，东京奥林匹克运动会组织委员会正式对外公布，由日本知名艺人石原里美出任二零二零年东京奥运会火炬传递活动的形象大使。至二零二一年三月二十五日，石原里美亲身参与了东京奥运会的火炬传递仪式，并在活动现场亲手执起火炬，为奥运圣火的点燃贡献了自己的力量。同年八月二十日，东京残奥会圣火生成仪式隆重举行，此前在日本全国各地引燃的残奥会火炬与专程从残奥会发源地——英国曼德维尔采集并护送而来的圣火汇聚于东京，共同融合成为本届残奥会的正式圣火。这簇圣火最终于八月二十四日的残奥会开幕式上点燃了主火炬台，而石原里美与其他两位火炬传递大使一同肩负了这一光荣使命，在开幕式现场共同将主火炬台点燃，标志着残奥盛会正式拉开帷幕。
石原里美以其丰富的写真套图展现了她多变的形象魅力，她不仅拥有精灵古怪、宛如“小妖精”般的灵动风格，同时也十分擅长诠释那些性格明朗、内心快乐且对信念执着坚守的各类角色。在日本，石原里美被誉为女性最向往的面容代表之一，其容貌与气质深入人心，同样也是许多日本男性心目中的理想梦中情人。她的笑容极具感染力，仿佛只要微微一笑，就足以配得上世间一切美好事物，令人不禁心生倾慕。在电视剧《校阅女孩河野悦子》中，她的造型虽然略显夸张，却恰恰是这种鲜明而张扬的演绎方式，赋予了女性观众更多自信与精神力量。除此之外，石原里美更是一位充满吸引力的性感女神，她脸上常挂着的甜美笑容具有融化冰山般的温暖力量，这种笑意真挚而动人，绝非那种模式化的“营业式微笑”，能让人感受到其中的真诚与温度。她在始终保持清新纯真气质的基础上，又将自身蕴含的妩媚与魅惑特质发挥得恰到好处，展现出一种平衡而高级的美。石原里美性格活泼可爱，不仅拥有凝聚周围人气的亲和力，在拍摄现场也总是洋溢着开心愉悦的氛围，带动整个团队的情绪。她对待演艺事业极为专业与专注，研读剧本时认真投入的模样犹如一位精益求精的“手艺人”；在实际拍摄过程中，她更能高度集中注意力，流畅而准确地完成大量台词演绎，体现出扎实的专业素养。此外，石原里美还是一位笑容温柔却内心坚韧的现代女性，无论面对何种工作都全力以赴、勤奋不懈，这份努力与魅力使她持续闪耀于公众视野之中。