二零零三年，演员吴丹丹在青春励志剧《十八岁的天空》中担纲主演，饰演了那位高傲美丽且性格独立的转学生吴丹丹，这一角色以其鲜明的孤傲气质与独立的青春期少女形象，深深烙印在众多八十后观众的记忆之中。该剧由保剑锋、倪景阳等演员共同出演，取得了广泛的关注。同年，她亦活跃于话剧舞台，领衔主演了由同名畅销小说改编的话剧《谁动了我的奶酪》，在剧中诠释了勇敢无畏、直面困难的女主角嗅嗅，该剧由赵武执导，合作演员包括王圣越等人。进入二零零四年，吴丹丹参演了电视剧《青天衙门》，她所饰演的孤儿李双双，在与爷爷相依为命的成长历程中，展现出不畏强权的坚韧品格，最终赢得了属于自己的胜利，此剧由导演端木林执导。同年，她还出演了电视剧《重返上海滩》，在剧中扮演小翠一角，导演为陈晓雷，并与徐峥等演员合作；基于此次合作，她还受邀与徐峥共同拍摄了南孚电池的电视广告及平面广告。二零零五年，她在电视剧《新聊斋》之《小谢与秋容》单元中出演春花一角，导演是吴锦源，合作演员包括霍思燕。同年，她主演了电视剧《包青天之白玉堂》，饰演方素月，该剧由徐明执导。 二零一二年，吴丹丹友情出演了电视剧《那金花和她的女婿》，饰演了独立果断、为爱牺牲的苏玉英，剧中她与何赛飞扮演的母亲之间有一段复杂而难以被理解的母女情感纠葛，此剧由陈伟祥执导。二零一三年，她出演电视剧《一代枭雄》，饰演杏儿一角；剧中因男主角何辅堂对其有救命之恩，杏儿在何辅堂遭遇危难时毅然挺身相救，其日后的忠诚与善良深深打动了何辅堂，并因此受托管理银行事务，但最终却因金条事件蒙冤入狱，该剧由余丁执导，合作演员包括孙红雷。二零一四年，吴丹丹主演了电视剧《两个女人的战争》，饰演青年知青刘莹，一位纯真可爱的乡下姑娘，在复杂的政治斗争背景下，她未曾丧失良知，并尽力帮助由柳岩饰演的赵欣梅，演绎了一段动人的知青姐妹情谊，该剧同样由余丁执导，合作演员有周一围、柳岩。二零一五年，她友情出演电视剧《小别离》，饰演英文老师江老师，导演为汪俊和程源海，合作演员包括海清。 二零一六年，她主演了乐视定制的网络剧《尸语者》，饰演邱莹一角，该角色以冷酷利落的打斗动作戏份为主，塑造了一位为爱无私付出的“大姐大”形象，导演是李宝能。二零一七年，她出演网络定制剧《无法拥抱的你》，首次挑战饰演一位二十岁孩子的作家母亲，因与孩子幼年分离，剧中上演了一段感人至深的母子亲情，导演为猫的树。同年，她还出演了网络定制剧《私立蜀山学园》，饰演温婉的白锦老师，导演是黄俊文和宋平。此外，同年她主演了网络大电影《小琴尸》，饰演周晴，导演陈宇；并主演了参赛电影短片《小茹》，饰演小茹，该片由陈宇执导，成功入围了二零一九年洛杉矶电影节华语短片单元。 二零一八年，吴丹丹出演电视剧《亲爱的孩子》，饰演成年后的曹玉梅。剧中因姐姐不幸离世，她承担起照顾姐姐儿子的责任，多年后逐渐理解了姐夫当年的苦衷，并在自己大病初愈后，帮助姐夫寻回失散的孩子们，最终促成一家团圆，该剧由罗灿然执导，合作演员包括王志文、吴越。二零一九年，她主演了参赛电影短片《主动走向你》，饰演规培医生林岚，导演崔可昂，合作演员李天烨。二零二一年三月三十一日，她参演的电视剧《理智派生活》正式播出。二零二四年十月二十八日，她出演的年代生活情感剧《小巷人家》也与观众见面。