一九九九年，小山田小百合开启了她的演艺生涯，首次参演了电影《白痴》。随后在二零零二年，她进一步拓展了表演领域，出演了电视剧《駆落ち》。到了二零零三年，小山田小百合迎来了职业生涯的一个重要里程碑，她首次担任主演，在电影《Seventh Anniversary》中诠释了关键角色。次年，即二零零四年，她的演艺事业迈入了新的阶段，出演了以抗日战争与历史回忆为背景的中国电视剧《记忆的证明》，并在剧中成功塑造了主角之一——青山小百合这一形象，其表演获得了观众的关注与认可。
《白痴》（1999年制作・2000年11月公开、手冢真 监督）小山田小百合 写真东京ゴミ女（2000年制作・2000年10月公开、广木隆一 监督）溺水的鱼（2000年制作・2001年2月公开、堤幸彦监督）ボディドロップアスファルト（2000年制作・2001年8月公开、和田淳子 监督）主演明るい部屋（2001年制作・2002年2月公开、合田典彦 监督）アカルイミライ（2002年制作・2003年1月公开、黑泽清 监督）船を降りたら彼女の岛（2002年制作・2003年2月公开、矶村一路监督）オー・ド・ヴィ（2002年制作・2003年2月公开、篠原哲雄 监督）《Seventh Anniversary》（2003年制作・2003年11月公开、行定勲 监督）主演ハリコマレ!（2004年制作・2004年10月公开、笕昌也 监督、※ショートフィルム）トニー滝谷（2004年制作・2005年1月公开、市川准 监督）树の海（2004年制作・2005年6月公开、泷本智行 监督）さよならみどりちゃん（2004年制作・2005年8月公开、古厩智之监督）心中エレジー（2005年制作・2005年7月公开、亀井亨 监督）主演ミラクルバナナ（2005年制作・2005年10月公开、锦织良成 监督）- 主演好きだ、（2005年制作・2006年2月公开、石川宽 监督）恋する日曜日～LOVE ON SUNDAY（2006年制作・2006年7月公开、广木隆一 监督）WAITER（2006年制作、2006年10月公开、日向朝子 监督、※ショートフィルムオムニバス「ハヴァ、ナイスデー」中の一篇）东京の嘘（2006年制作・2007年3月公开、井上春生监督）眉山-びざん-（2007年制作・2007年5月公开、犬童一心监督）《传染歌》（2007年制作・2007年8月公开、原田真人 监督）《我出手》（2010年制作·2010年10月31日公开、森田芳光监督）2015年，出演华裔导演王颖执导的首部日本电影《当女人沉睡时》。
ふたり（2001年、BSジャパン）小山田小百合写真照駆落ち（2002年8月、NHK-BSハイビジョン、第4回アジアフィルムフェスティバル出品作品）- 长门君子 役ロッカーのハナコさん（2002年8月 - 10月、NHK）ノースポイント（2003年1月 - 3月、UHB开局30周年记念ドラマ）第2回「フレンズ」主演 久保山満ちる 役恋する日曜日（2003年 - 、BS-i）第9话 空に近い周末（2003年6月1日）主演 金泽京子 役第6话 谁より好きなのに（2005年5月8日）主演 泽口良子 役第17-19话 恋の呗（2005年7月24日 - 8月7日）后藤奈津美 役第10话 新居～ひと我を非情の作家と呼ぶ（2005年12月4日）第7・8话 故郷を守れ!（2006年11月18日 - 25日）主演 内藤怜奈 役第10话 ひとりぼっちの魔女（2006年12月9日）内藤怜奈 役第12话 魔女のクリスマス（2006年12月23日）内藤怜奈 役《记忆的证明》（2004年12月、全29话、中国中央电视台）主演 青山小百合
在戏剧领域，阿佐ヶ谷スパイダース剧团于2003年推出了作品《みつばち》，该剧由才华横溢的长冢圭史负责剧本创作并亲自担任演出指导。随后，在导演小山田小百合精心策划的“Director's Choice～ドラマリーディング・シリーズ Vol.1～”系列中，首部作品《フォーエバー・ワルツ》于2007年8月正式上演；这部舞台剧的剧本出自剧作家グリン・マクスウェ尔之手，而整体的演出设计与项目策划则由知名导演白井晃负责完成，值得一提的是，这同时也是一部经过精心翻译和本土化改编的海外戏剧作品。此外，在与戏剧相关的音乐创作方面，专辑《ボディドロップアスファルト》的原创原声带中收录了一首名为《私の恋はマイ・ラブ》的歌曲，这首作品是由剧中主人公“真中エリ”的名义参与演唱并录制的，巧妙地将角色与音乐进行了艺术性的融合。