1978年，时年十三岁的药师丸博子首次登上大银幕，在佐藤纯弥执导的动作犯罪影片《野性的证明》中亮相，与著名演员高仓健演出了精彩的对手戏，她所扮演的角色是那位被味泽越史收养、身世成谜的失忆少女长井濑子。1981年，她挑大梁主演了由相米慎二执导的动作电影《水手服与机关枪》，在片中成功塑造了一位年纪轻轻却能独立领导一个小型黑帮组织的少女形象，并凭借这一角色赢得了第5届日本电影学院奖最具话题演员奖的肯定。到了1983年，她与真田广之联袂主演了动作奇幻题材的电影《里见八犬传》。1984年，在泽井信一郎执导的剧情片《W的悲剧》里，药师丸博子诠释了一位初入社会、充满野心与活力的舞台剧演员，其精湛演技为她带来了第8届日本电影学院奖最具话题演员奖以及第27届日本电影蓝丝带奖最佳女主角奖两项殊荣；同年3月31日，她发行了个人首盘录音带《古今集》，该录音带的市场销量达到了八十万盒的优异成绩；也是在这一年，她主演了由森田芳光自编自导的剧情片《我的夏日旅行》，在片中生动演绎了十九岁的幼儿园老师小笠原涉木这一角色。此外，1983年她与松田优作合作主演的爱情悬疑片《侦探物语》也正式上映。1985年，药师丸博子做出了事业上的重要决定，离开了角川春树事务所，并创立了属于自己的个人事务所。1990年，她主演的喜剧电影《向医院前行》（《病院へ行こう》）与观众见面，她在片中饰演整形外科的新人研修生吉川，凭借此片再次荣获第14届日本电影学院奖最具话题演员奖。1992年，她与丰川悦司合作主演的爱情喜剧片《星闪闪》上映，二人在片中扮演了一对夫妻。1997年，在主演的爱情电视剧《现代灰姑娘》（《ミセス・シンデレラ》）中，她饰演了平凡的家庭主妇香山瑞穗，并因此获得第13届日剧学院赏最佳女主角奖。2002年，她参演了由冈田准一主演的喜剧作品《木更津猫眼》。2005年，在吉冈秀隆、堤真一、堀北真希主演的家庭题材影片《永远的三丁目的夕阳》中，她扮演了温柔又能干的妻子铃木知江，凭借这一角色斩获第29届日本电影学院奖最佳女配角奖以及第30届报知电影奖最佳女配角奖。2007年，她参演的家庭片《永远的三丁目的夕阳2》上映，并因此获得第31届日本电影学院奖最佳女配角和第2届亚洲电影大奖最佳女配角两项提名；同年2月10日，她参演的科幻喜剧片《重返泡沫时代》上映，在片中她饰演了发明滚筒洗衣机式时间机器的第一人真理子。2009年，在富士电视台播出的特别剧《战场上的旋律~拯救108名日本士兵的奇迹之歌~》中，她饰演了已故的战争时期著名歌手渡边滨子。2010年，在主演的喜剧片《爱妻家》里，她塑造了对丈夫百般包容、始终不离不弃的妻子北见樱，并凭借此片提名第34届日本电影学院奖最佳女配角；同年，她还参演了新垣结衣、生田斗真主演的爱情电影《花水木》。2011年正值她作为歌手出道三十周年，在3月2日她发行了首张个人自选精选辑《歌物语》；3月5日，她主演的剧情片《秋田犬蓬夫》在日本上映，片中她饰演爱狗人士菊谷节子；12月13日，她为电影《秋田犬蓬夫》录制了主题歌《我的宝物》。2012年8月25日，她与二宫和也合作出演的励志剧集《我要乘着轮椅飞向天空》播出。2013年4月1日，由能年玲奈主演的晨间剧《海女》开始播出，药师丸博子在剧中饰演人气女演员铃鹿博美，并因此提名第78届日剧学院赏最佳女配角。2014年12月31日，五十岁的药师丸博子首次登上了红白歌会的舞台，演唱了歌曲《女人，由W的悲剧开始》（《Woman“Wの悲剧”より》）。2015年7月11日，由松山研一、前田敦子、满岛光主演的家庭奇幻喜剧《根性青蛙》播出，她在剧中饰演男主角浩史的母亲。2016年1月2日，她与小泉今日子合作主演的家庭喜剧《富士家族》播出，她在片中扮演性格倔强、做事认真可靠的大姐鹰子。2017年1月，她参演了由堺雅人、高畑充希主演的推理魔幻片《镰仓物语》，该片于同年12月9日正式上映。12月16日，她出演的由佐藤健和土屋太凤共同主演的电影《跨越8年的新娘》在日本上映。2018年1月12日，她出演的由石原里美主演的电视剧《Unnatural》播出，在剧中她饰演主人公美琴的母亲三澄夏代，是一位任职于大型律师事务所的律师。2020年，她出演了于春季播出的NHK晨间小说连续剧《声援》。2022年，她出演了由濑濑敬久执导的电影《鸢》。同年，她参演的作品《被捡到的男人》也登上了大银幕。2023年4月9日，她参演的电视剧《但，还有热情》正式播出。2024年8月9日，她参演的电视剧《蓝色时期》与观众见面。同年8月23日，她参演的电影《最后的里程》也如期上映。
一九九二年五月，日本知名女演员药师丸博子与才华横溢的歌手玉置浩二正式步入婚姻殿堂，结为伴侣。这段备受公众关注的婚姻持续了数年，最终于一九九八年以离婚告终，两人宣告分手。在此之后，药师丸博子继续专注于她的演艺事业，并曾公开发布一系列个人写真照片，这些影像记录了她不同时期的状态与风采。
药师丸博子始终保持着一种未曾褪去的清澈透明气质，是一位公认的实力派演员。在电视剧《一升的眼泪》中，观众恐怕很难想象，那位身材微胖、终日为家庭琐事操心的母亲，也曾拥有过无比耀眼绚烂的青春岁月。如今的博子已然蜕变成一位标准的温柔小妇人，在《媳妇的烦恼》里，她饰演那位深陷婆媳矛盾与夫妻关系困扰的家庭主妇，其形象就如同我们身边每一位平凡而又可爱的母亲一般亲切动人。回顾过往，她曾是1980年代风靡一时的青春偶像，即便年过四十，其容颜与风采依旧美丽动人，这令许多年长的观众不禁涌起深深的怀念之情。而在《水手服与机关枪》中，她诠释的黑帮少女角色可谓极其麻辣前卫，充满反叛精神；到了《W的悲剧》里，她又化身为初出茅庐、野心勃勃的美少女演员，展现出截然不同的角色魅力。然而，与现实生活中的她相比，这些戏剧形象形成了鲜明反差——真实的博子性格传统而温和，与前卫或野心勃勃这些特质几乎毫不相干。