二零零五年，赵久毅凭借出演个人首部电视剧《绿水英雄》而正式踏入演艺圈，开启了他的职业演员生涯。次年，即二零零六年，他参与了山东卫视主办的选秀节目《天使任务》，在比赛中表现突出，最终荣获总决赛亚军的好成绩。到了二零零七年，赵久毅与李承铉、李思思、王晔等人合作，共同主演了校园偶像剧《会有天使替我爱你》，他在剧中扮演小米的邻居郑浩扬一角，值得一提的是，这是他从学校毕业之后接拍的首部中韩两国联合制作的偶像剧作品；同年七月，他还与郑佩佩、于小磊等演员一同出席了电视剧《牛郎织女》的启动仪式，为其造势。二零一一年，赵久毅在李伟导演执导的刑侦题材剧集《一叶惊涛》中出演了齐小东这一角色；也在同一年，他首次涉足大银幕，出演了个人第一部电影作品《反抗者》。二零一二年，他在由霍建华、陈乔恩、袁姗姗联袂主演的古装武侠剧《笑傲江湖》中饰演了林平之的舅舅王伯奋；同年，他还出演了剧集《雅典娜女神》（该剧亦被称为《青春烈火》），在剧中扮演欧阳彻的部下方德。二零一三年，赵久毅参演了谭耀文、穆婷婷、黄少祺主演的神话剧《土地公土地婆》，并在其中的《真爱情缘》单元里担任男二号，饰演李俊。二零一四年，他出演了由乌兰塔娜执导的都市偶像情感剧《冬暖花会开》，并在剧中担纲男主角英皓冬，与演员邓家佳有不少精彩的对手戏；同年，他还与江铠同、熊乃槿、翟天临、魏千翔等人合作，主演了古装励志轻喜剧《欢乐无双》，在剧中扮演一位颇具喜感的搞笑捕头；此外，在同一年里，他也出演了电视剧《煮妇神探》，饰演了角色白家明。二零一五年，赵久毅在陈乔恩、贾乃亮主演的热血青春偶像剧《偏偏喜欢你》中亮相，饰演钱宝宝的男闺蜜苏锐。时间来到二零二一年，他参演了电视剧《不惑之旅》；同年十二月十九日，其出演的古装励志言情剧《清风朗月花正开》正式播出。二零二四年四月二十九日，赵久毅参演的网剧《眉间雪》与观众见面；随后在六月二日，他出演的另一部古装爱情剧《墨雨云间》也如期播出了。
赵久毅在日常生活中展现出十足的阳光型男气质，他常常以清新的穿着和温暖的笑容示人，暖男的称号可谓实至名归。他的发型总是简单而干练，这样的造型更加凸显出他脸上清晰的轮廓与棱角，每当他展露灿烂笑容时，总能传递出一丝丝令人心安的暖意，这种独特的气质让他自然而然地俘获了许多人的好感。通过在多部影视剧中诠释不同角色的经历，赵久毅不断积累表演经验并实现个人成长，尤其在拍摄偶像剧《冬暖花会开》时，他已能凭借丰富的历练驾轻就熟地把握角色。如今，赵久毅已成为许多观众心目中颇具代表性的80后优质偶像，持续以专业的态度与亲切的形象受到广泛认可。