佐佐木诚二的声优生涯起步于1999年，当时他参与了长篇动画《海贼王》的配音工作，在剧中饰演了白胡子海贼团麾下的一位船长史库亚多，由此开启了他的职业道路。到了2003年，他再次获得重要角色，在动画《钢之炼金术师》中为希格·卡蒂斯献声，这一角色后来也延续到了2005年推出的剧场版《钢之炼金术师：香巴拉的征服者》之中，并且在2009年该作品的重制版《钢之炼金术师FA》里，他依然继续担任此角色的配音，展现了其声音表演的连贯性。在2004年这一年，他的工作颇为活跃，先后参与了动画《混沌武士》和《七武士》的配音制作，进一步拓宽了其作品范围。2011年，佐佐木诚二的演艺活动扩展至特摄领域，出演了特摄剧《海贼战队豪快者》。除此之外，他还长期参与了《机动战士高达00》这一系列作品的配音工作，为其多个角色贡献了自己的声音。纵观其丰富的配音经历，他曾与稻田彻、藤原启治、朴璐美、子安武人、钉宫理惠等众多知名声优进行过多次合作，这些合作经历也共同构成了他职业生涯中丰富多彩的一部分。
二零零二年，该配音演员首次涉足电视动画领域，在作品《返乡战士》中担任了配音工作，由此开启了其职业生涯。两年后，也就是二零零四年，其工作范围进一步扩展，相继出演了电视动画《混沌武士》与《七武士》，通过这两部作品积累了更多表演经验。到了二零零六年，他再次回归电视动画的配音岗位，在作品《怪》中贡献了自己的声音。时间来到二零一三年，他在电视动画《闪电十一人GO 3期 银河》中为角色黑岩流星进行了配音，这一角色为其带来了更广泛的关注。此后在二零一六年，他继续活跃于动画配音领域，参与了电视动画《精灵宝可梦 世代》的配音工作，持续拓展着自己的演艺事业。
在《机动战士高达00 特别版2:世界的终结》(2009)这部作品中，他担任了演员一职；随后在《机动战士高达00 特别版3:世界的回归》(2010)这部作品里，他同样以演员的身份参与了演出。这两次参与都标志着他在演艺事业上的持续投入与发展。
佐佐木诚二作为一名资深的配音演员，曾参与多部剧场版动画的配音工作，其配音履历涵盖了不同年份的众多作品。例如，他曾为《航海王：红发歌姬》（2022年）献声，也为更早的《海贼王梅利篇：另一名同伴的故事》（2013年）提供了配音。此外，他的声音还出现在《闪电十一人 剧场版 最强军团奥加袭来》（2010年）、《钢之炼金术师：香巴拉的征服者》（2005年，饰演希格·卡蒂斯）、《海贼王剧场版5：被诅咒的圣剑》（2004年）、《∀高达剧场版Ⅰ：地球光》（2002年）以及《樱花大战活动写真》（2001年）等动画电影中。在其丰富的角色列表里，他演绎了性格各异的众多人物，包括《名侦探柯南》中的中村英则、《第一神拳》中爱子的哥哥、《TEXHNOLYZE》中的篠田、《DEAR BOYS》中的乾健、《混沌武士》中的土桥大吉、《头文字DFourth Stage》中的鬼若丸、《钢之炼金术师》中的川井淳郎、《BLACK CAT》中的希格·卡蒂斯、《天保异闻妖奇士》中的吉尔巴、《怪 〜ayakashi〜 「化猫」》中的本庄辰辅、《モノノ怪「化猫」》中的坂井伊顕、《永生之酒BACCANO!》中的木下文平、《艾莉森与莉莉娅》中的格斯塔维奥、《机动战士高达001st season》中的伊昂、《机动战士高达002nd season》中的联合军事务总长、《骷髅13》中的联合军总统、KATARON舰长及KATARON干部、《闪电十一人》中的马克·杰森、《钢之炼金术师 FULLMETAL ALCHEMIST》中的影山零治、《第一神拳New Challenger》中的希格·卡蒂斯、《海贼王》中的篠田、《第一神拳间柴vs木村 死刑执行》中的大涡蜘蛛斯库亚多、《ONE PIECE被诅咒的圣剑》中的篠田、《钢之炼金术师香巴拉的征服者》中的比斯马尔克、《哈尔的移动城》中的希格·卡蒂斯、《樱花大战》中的港口鱼店老板以及陆军将校等。通过这些多样的角色，佐佐木诚二展现了他宽广的声线范围和深厚的角色塑造能力。