二零零五年，当时还在日本秋田市“秋田フォーラス”时尚商场内一家名为“流行屋”的杂货店担任店员的她，迎来了人生的一个重要转折点。集英社旗下著名的青年漫画杂志《周刊YOUNG JUMP》当时正在举办一项名为“CALCON JAPAN”的全日本新人美少女发现活动，该栏目的工作人员在一次偶然的机会中注意到了她。在获得了店长的欣然同意后，工作人员为她拍摄了一组写真照片。随后，在二零零六年三月九日正式发行的该期杂志中，刊登了她荣获首届“CALCON JAPAN”冠军的消息，标志着其演艺生涯的起点。同年八月，她再次于另一项重要选拔中脱颖而出，在集英社旗下颇具影响力的女性时尚杂志《PINKY》所主办的“第2回PRINCESS PINKY试镜”活动中，从总计四千二百九十位参赛者中一路胜出，最终成功夺得了冠军头衔。
在2008年11月，她参演的电影《变身西装》正式上映，于片中饰演一位名叫玲美的模特角色，这标志着她以演员身份正式开启了演艺生涯。进入次年，即2009年1月13日，她首次出演的电视连续剧《神之水滴》开始播映，进一步展现了她在小屏幕上的表现力；随后在同年的11月7日，她又在一部上映的爱情题材电影《天使之恋》中担纲主要角色，这是她首次在电影作品中担任主演，迈出了职业生涯中的重要一步。时间来到2010年7月，由她主演的电视剧《相扑女孩》如期开播，持续巩固了其在影视领域的活跃度；值得关注的是，就在同年，她还凭借出众的外形与气质，在美国知名机构TC Candler所评选的“全球最美丽的100人”榜单中荣膺第33名，获得了国际范围的关注与认可。
二零一一年二月，由她参与演出的电视剧作品《求婚兄弟～按出生顺序》正式与观众见面；同年十一月，一部惊悚题材的电影《火车》登陆院线，她在片中扮演了一位身份成谜、充满悬念的女性角色。也正是在这一年，她再度获得美国知名电影网站TC Candler的青睐，入选其公布的“二零一一年全球最美丽面孔一百人”榜单，位列总排名第七十一位，并在日本入选者中高居榜首。进入二零一二年，二月十八日，由松居大悟执导的电影《高校痞子田中》开始播映，她于片中诠释了美丽且性格温和的女邻居加藤亚矢这一角色。三月八日，她现身东京台场富士电视台，出席了新剧《奢侈爱情会降临吗》的制作发布会。七月十四日，她参演的另一部由导演细川彻执掌的电影《南海作战》在日本全国影院公映。同年十月十四日，电视剧《东京机场管制保安部》如期开播。至十二月，她还为一部作品《海贼王剧场版Z》献声，该片也于此期间上映。时间来到二零一三年，四月十二日，她参与主演的电视剧《天气姐姐》播出；紧接着在五月十一日，她担纲主演的电视剧《世界奇妙物语2013春季特别篇》也与观众见面，剧中她生动塑造了在职场中屡遭上司严厉指责与苛待的女职员吉田美咲这一形象。同年十二月二十四日平安夜当天，她出演的电视剧《恋爱平安夜》特别上映，她在剧中饰演了一名商场职员七海。此外，在这一年里，她又一次成功入选美国TC Candler评选的“二零一三年全球最美丽脸蛋一百人”排行榜，名次提升至第四十一位。
二零一四年四月十九日，由泽尻绘里香领衔主演的电视剧《FIRST CLASS》正式与观众见面，佐佐木希在剧中饰演了模特MIINA一角。这个角色不仅需要时刻以严苛的标准维持自身完美的外形，还陷入了与新晋模特之间激烈的番位争夺战。通过这部作品，观众可以清晰地观察到佐佐木希在表演层面所取得的显著进步。同年六月二十八日，由落合正幸执导的恐怖电影《咒怨：终结的开始》登陆大银幕，她在片中扮演了年轻教师生野结衣，展现了在不同类型作品中的适应能力。紧接着在十月十五日，她参与出演的另一部电视剧《FIRST CLASS 2》也如期开播。进入二零一六年，其主演的电影《缘：出云新娘》于一月十六日在日本全国上映；随后在六月二十五日，她参演的电影《讨厌的女人》也如期公映。同年十一月三日，她与金钟云共同主演的电影《突然成为老师的我，和她恋爱了》正式上映，她在片中饰演女主角小樱，并为此首次挑战了韩语台词，这标志着其演艺事业的一次重要突破。二零一七年，她参演的电影《一茶》亦顺利上映。二零一八年一月，由木村文乃主演的电视剧《伊藤君A到E》开播，佐佐木希在其中贡献了演出；同年四月，她主演的电视剧《适婚女郎》也与观众见面。此后在二零二一年与二零二二年，她分别参演的电视剧《白色浊流》和《麻烦一族》相继播出。二零二四年一月二十一日，她参演的电视剧《没有爱的恋人们》播出，她在剧中饰演了稻叶爱这一角色。二零二五年一月十四日，她主演的电视剧《带你到地狱尽头》开播，她所饰演的橘纱智子给观众留下了深刻印象；同日，她参演的另一部电视剧《小圆26岁、在做实习医生！》也同步播出。同年三月十四日，她参演的电影《大小姐和看门犬》于影院上映；四月二十二日，其参演的电视剧《天久鹰央的推理病历表》如期播出；直至十一月二十八日，她参演的电影《佐藤妻夫物语》也正式上映，持续活跃于影视荧幕之上。
二零一八年九月十三日，日本搞笑艺人组合UN-JASH的成员渡部建与其妻子、演员佐佐木希，于当日通过社交媒体Instagram更新了动态，向广大粉丝与公众正式公布了他们的第一个孩子顺利出生的喜讯。此后，在二零二二年十一月十七日，佐佐木希再次通过官方渠道公开宣布了自己怀上第二胎的消息。紧接着，到了二零二三年四月二十七日，佐佐木希在个人社交账号上发布了一则包含两颗爱心符号的贴文，以此温馨而含蓄的方式向外界宣告他们的第二个儿子已经平安降临人世。
根据2010年7月6日发售的《周刊文春》所记载的内容，佐佐木希曾在参与TBS电视台的《秘密之岚》节目录制期间，与二宫和也初次结识；节目录制结束后，两人还曾与TBS的工作人员一同共进晚餐。到了2011年5月，有媒体曝光佐佐木希与二宫和也正处于热恋之中，女方的身边亲友也出面证实了这段恋情，并表示两人实际上从前一年冬天就已经正式开始交往。然而，这一消息很快遭到二宫和也所属事务所的否认，他们对外澄清说，二宫和也与佐佐木希仅仅是关系较好的朋友而已。2015年4月，佐佐木希与搞笑组合UNJASH的成员渡部建被日本某网站拍到约会的画面，但事后双方均对此事予以否认。不过，据《女性自身》杂志后续报道透露，两人其实在当时已经处于婚前同居的状态。2017年4月9日，佐佐木希和渡部建以联名形式通过各自的事务所正式公布了结婚的消息。同年4月11日，渡部建在其作为嘉宾出演的综艺节目中进一步透露，两人已经向政府相关部门提交了结婚申请书。随后在10月8日，他们在明治纪念馆举行了公开的结婚典礼，并于同月前往塔希提岛度过了新婚蜜月。然而到了2020年6月10日，日本媒体突然曝出佐佐木希的丈夫渡部建存在出轨行为，不仅与多名女性保持不正当关系，还被指曾与AV女优秘密约会。此外，部分日本媒体报道中还提及，女星佐佐木希疑似曾遭受丈夫的家暴。事件曝光后，渡部建本人通过事务所对外承认了与数名女性存在不伦关系，并公开道歉称：“报道中所述我与女性之间的不当关系，完全是由于我个人不道德的行为所导致，这给我的家庭带来了深深的伤害，也给一直支持我的人们造成了困扰，对此我进行深刻反省。我已向妻子说明情况并诚恳谢罪，真的非常对不起。”直至2025年7月，佐佐木希在对外表态时仍表示，她尚未完全原谅丈夫渡部建，并希望渡部建能够以负责任的态度，亲自向他们共同的孩子解释当年的出轨事件。
二零一一年四月二日，日本知名艺能事务所topcoat在位于东京惠比寿的Garden hall特别举办了一场慈善握手会，事务所旗下众多艺人共同参与，其中人气艺人佐佐木希等人也亲临现场。此次活动旨在为当时遭受地震灾害的地区募集善款，现场气氛热烈，公众响应积极。最终，握手会成功募集到总额高达八百四十九万六千零三十二日元的善款，折合人民币约六十六万元。这笔凝聚了社会各界爱心与支持的款项，已确定将通过日本红十字会这一专业慈善机构，全数捐赠给地震灾区，用于支援灾后的救援与重建工作。
2024年8月，日本媒体披露了一则引发公众广泛关注的新闻，艺人佐佐木希被指定制了一对价值高达66万日元（约合3.2万元人民币）的珠宝耳环，但后续却未履行支付款项的义务。此事在商家催收无果后逐渐升级，最终不得不由警方介入进行协调处理。在警方介入之后，佐佐木希与其丈夫才就此事公开表达了歉意。这一系列事件经由媒体曝光后，迅速在社交网络及公众舆论中引发了持续的热议与关注，公众对于名人消费行为及其社会责任也展开了诸多讨论。
日本时尚界备受瞩目的模特佐佐木希，长期担任知名杂志《Pinky》的专属模特，凭借其出众的外形与独特的个人魅力，在日本乃至海外都积累了极高的人气。她以精致完美的五官轮廓著称，这张甜美清新的面孔赢得了众多青少年粉丝的喜爱与追捧。佐佐木希不仅拥有令人羡慕的甜美长相，其匀称而性感的身材也一直是媒体和公众关注的焦点。自以模特身份出道以来，她迅速在时尚圈崭露头角，成为各大品牌和杂志争相合作的对象。与此同时，佐佐木希积极涉足影视领域，在大银幕上的表现同样十分出色，展现了多元化的演艺才能。被广大媒体和粉丝昵称为“大眼美女”的她，确实拥有一双清澈闪烁、会说话的大眼睛，格外可爱迷人，加之其肤色白皙、线条优美的双腿，更塑造出整体清新健康又充满魅力的形象。