刘湘(孙岩 饰)原以为铲除刘宣(赵文卓 饰)之后，琴子(高圆圆 饰)便会断绝念想，未料琴子对其冷酷手段深感憎恶，反而愈加不愿给予他任何余地。
通缉刘宣的告示四处张贴，缇萦无从知晓刘宣生死，仅一心追寻其踪迹。出乎意料的是，刘宣竟真实存活下来，凭借顽强的生存意志，在气息奄奄之际挣脱死亡威胁，被项氏一族所救。
莫娘被囚禁于牢狱之中，任凭吕后如何审讯，皆未能探得丝毫关于长生之药的讯息。吕后恼怒至极，下令将其处斩。吕福冒死求情，非但遭受吕后严厉杖责，其统领锦衣卫的兵权亦被太后转授刘湘。刘湘深受吕后信赖，甚至获赐改姓易名为“吕刘侯”。刘珊识破兄长虚伪面目，与刘湘兵戈相向，刘湘毫不留情，将亲妹刺伤，幸得缇萦途经施以救治。
吕福已无退路可退，独自闯入牢狱，意图掩护所爱之人莫娘越狱。莫娘携负重伤的吕福，悄然潜逃出监牢。
此番变故中，各方势力交织角力。刘湘的步步进逼并未瓦解琴子的意志，反令其心志愈坚。缇萦的寻觅与刘宣的幸存，构成命运中微妙的联结。狱中的对峙与朝堂的权力更迭相互映照，吕后对长生秘药的执着催生连串波澜。家族亲情的撕裂在刘湘与刘珊的刀剑相向中显露出残酷底色，而吕福与莫娘在绝境中的相互扶持，则成为暗夜中一缕微弱却执着的微光。整个局势在多重矛盾的推动下持续演变，无人能预知最终的走向。