范县邻近区域突发天花疫情，部分感染疫病的流民辗转流入范县境内，引发本地居民强烈不安。众多百姓聚集于县衙门前表达诉求，他们认为天花传播迅猛，要求郑板桥(赵毅 饰)立即将流民驱逐出境。郑板桥秉承儒家济世安民的理念，认为不应粗暴对待这些落难之人。他尝试劝导民众接纳流民，然而范县街头的实际景象确实令人忧心，四处可见病弱流民蜷缩于街角巷尾，衣衫褴褛，处境困顿。其中有一位孱弱的母亲，怀中紧搂着年幼的女儿，女童已出现天花症状。一名范县青年男子上前驱赶这对母女，甚至对弱势妇孺施加拳脚。幸而郑板桥及时抵达现场，对情绪激愤的民众进行劝解。他引导众人设身处地思考：倘若自身染病流落他乡，遭遇驱赶时将作何感受。这番言语使在场者深受触动，心生感慨。然而，临县流民与范县居民之间的对立并未消解，双方后来在河畔爆发激烈冲突，演变为群体斗殴。郑板桥闻讯赶往调解，最终说服范县百姓以善意对待流民，允许他们将范县视为安身立命之所，在此定居谋生。
与此同时，前任县令陈长生之子陈轩自京城返回故里。陈轩在医学领域颇有造诣，他成功研制出防治天花的痘苗，提议为范县居民接种以预防传染。但百姓对此心存疑虑，犹豫不决。郑板桥率先垂范，亲身接种痘苗，以此消除民众顾虑，赢得信任。
未料风波再起，范县骤然遭遇大规模蝗灾侵袭。郑板桥察觉此次虫害爆发存在异常之处。实际上，这场灾害系范仁富与赵二虎暗中操纵所致。二人因担忧郑板桥追查洪兴离奇死亡案件会牵连自身，故企图以蝗灾转移郑板桥的查案注意力。面对严峻灾情，郑板桥并未退缩，他与吴良方、饶小梅(柴碧云 饰)共同深入农田实地勘察，探究蝗灾产生的根源，力求破解灾患，避免百姓陷入粮食绝收的困境。