作为大明王朝开国君主朱元璋(陈宝国 饰)的第四子，燕王朱棣(冯绍峰 饰)在年少时期便追随元帅徐达北上征战，于沙场之上历经生死搏杀。通过多次战役的磨砺，他逐步成长为一位具备卓越才能的军事统帅。与此同时，在朝廷权谋较量与宫廷变故的反复锤炼中，朱棣的政治智慧也日益成熟。凭借妻子家族势力及其拥护者的辅佐，他受封就藩于北平，立志为大明王朝镇守北部边疆。
明太祖朱元璋逝世后，继承皇位的建文皇帝朱允炆(陈奕丞 饰)在其母亲家族成员以及齐泰等人的影响与怂恿之下，颁布诏书开始实施削除藩王势力的政策。此项举措先后导致五位藩王被废除爵位与权力，其中湘王朱柏因无法忍受所遭受的屈辱，最终选择引火自焚。面对这一系列事件，愤怒至极的朱棣终于消除了内心最后的迟疑，以“奉天靖难”为旗帜正式发起军事行动。他率领约三十万军队，经过数年征战，最终击败了拥有百万兵力的建文皇帝阵营，并于建文四年六月十三日，即公历1402年7月13日，成功攻占帝国都城应天（今江苏南京），继而登基为帝，改年号为“永乐”。
朱棣在位统治长达二十二年，在此期间，他指挥军队收复了安南地区的原有疆土，先后七次派遣庞大船队远航西洋，五次亲征北伐漠北草原势力，主持编纂规模宏大的文献典籍，并将国家都城从应天迁至北平。此外，他确立了“天子守卫国家门户，君主与国家共存亡”的明朝皇室训诫，从而开创了历史上声名显赫的“永乐盛世”时期。